Inmunosupresores y tolerógenos
La respuesta inmune:
El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no
propio o
ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva,
no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero
es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es
un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune
innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.
Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos,
granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos.
Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y
T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como
células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). Estas células no
sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones
y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y
la autoinmunidad.
Inmunosupresión:
Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.
En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:
• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).
Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos:
a terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales.
1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de
órganos.
2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular
diferente dentro de la respuesta del aloinjerto.
3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para
mantener la inmunosupresión a largo plazo
4-Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el
rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en
cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).
5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los
beneficio.
Terapia de inducción biológica:
En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes
biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineurina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en
pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repetición, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacientes afroamericanos o pacientes pediátricos).
Inmunoterapia de mantenimiento:
a terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un
paso discreto en la activación de las células T.
Glucocorticoides:
La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores
en la década
de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se
usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el
tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Mecanismo de acción:
Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios
componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto
sobre la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores
dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes.
Usos terapéuticos:
Existen numerosas indicaciones terapéuticas para los glucocorticoides.
Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para
prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides también
son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula
ósea. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos
autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS
(véase sección “Esclerosis múltiple”).
Inmunoterapia de mantenimiento:
a terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T.
Glucocorticoides:
La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década
de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Toxicidad:
El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos
adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el
retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas,
cataratas, hiperglucemia e hipertensión.
Tacrolimús:
El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces
tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad
para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.
Mecanismo de acción:
El tacrolimús
está disponible para administración oral en forma de cápsulas y cápsulas
de liberación prolongada (0.5, 1 y 5 mg); tabletas de liberación prolongada (0.75, 1 y 4 mg), y una solución para inyección (5 mg/mL). El tacrolimús sublingual ha sido utilizado fuera de licencia a corto plazo para
pacientes que no pueden recibir medicamentos por vía oral.
Usos terapéuticos:
El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclosporina (véase “Ciclosporina”) y de forma extraoficial como tratamiento
de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones “terapéuticas” de la ciclosporina.
La dosis oral inicial recomendada es de 0.2 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplantes
renales, 0.1-0.15 mg/kg/d para pacientes adultos con trasplante de hígado, 0.075 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplante de corazón,
y 0.15-0.2 mg/kg/d para pacientes pediátricos con trasplante de hígado
divididos en dos dosis con una separación de 12 h.
Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos
Sirolimús
El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por
Streptomyces hygroscopicus. se usa en combinación con otros medicamentos para prevenir el rechazo de los trasplantes renales (riñon). Pertenece a una clase de medicamentos llamados inmunodepresores. Funciona al deprimir el sistema inmunitario del cuerpo.
Mecanismo de acción:
Después de la administración oral, el sirolimús se absorbe rápidamente y alcanza una alta concentración sanguínea dentro de 1 h posterior a una dosis única en sujetos sanos y dentro de las 2 h después de
dosis orales múltiples en pacientes con trasplante renal. La disponibilidad sistémica es de alrededor del 15% y las concentraciones sanguíneas
son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m2
.
Usos terapéuticos:
El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. El sirolimús
se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño
renal permanente.
Toxicidad:
El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia
con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la
dosis que pueden requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con sirolimús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con
ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina sola.
Tolerancia
La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la
investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo
de la falta de respuesta específica a un antígeno.
La tolerancia, de ser posible, representaría una cura verdadera para los trastornos discutidos previamente en esta sección sin los efectos de
varias terapias inmunosupresoras. Los inhibidores de la calcineurina evitan la inducción de tolerancia en algunos, pero no en todos, modelos preclínicos. En los mismos sistemas de modelo, el sirolimús no impidió la
tolerancia y pudo incluso promover su inducción.
Antígenos:
Los antígenos específicos inducen tolerancia inmunológica en modelos
preclínicos de diabetes mellitus, artritis y esclerosis múltiple. Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que pueden inhibir selectivamente las respuestas inmunes a antígenos específicos sin terapias
inmunosupresoras asociadas a toxicidad.
Inmunoterapia para la esclerosis múltiple:
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